Sergei Eduardovich Bortkiewicz is geboren in Charkow (Oekraïne) op 28 februari 1877. Het grootste deel van zijn jeugd bracht hij door op het familielandgoed Artiomowka, vlakbij Charkow. Zijn muzikale opleiding kreeg hij van Anatol Liadov en Karl von Arek, beiden verbonden aan het Keizerlijk Conservatorium in Sint Petersburg.
In 1900 verliet hij Sint Petersburg en reisde naar Leipzig, waar hij aan het Conservatorium van Leipzig bij Alfred Reisenauer ging studeren. Reisenauer was een leerling van Liszt. In juli 1902 beëindigde Bortkiewicz zijn opleiding aan het Conservatorium en werd hem bij die gelegenheid de Schumann prijs toegekend.
Teruggekeerd in Rusland in 1904, trouwde hij Elisabeth Geraklitowa, een vriendin van zijn zuster. Het echtpaar Bortkiewicz vertrok daarna naar Duitsland, waar het zich vestigde in Berlijn. Hier begon Bortkiewicz zich toe te leggen op het componeren.
Van 1904 tot en met 1914, woonden Sergei en Elisabeth Bortkiewicz in Berlijn. De zomers brachten zij door bij familie in Rusland of reisden door Europa voor het geven van concerten. Gedurende een jaar gaf hij in die periode ook les aan het Klindworth-Scharwenka Conservatorium, waar hij zijn levenslange vriend, de Nederlandse pianist Hugo Van Dalen (1888 – 1967) ontmoette. Van Dalen gaf de premiere van Bortkiewicz’s eerste pianoconcert (opus 16) in november 1913 in Berlijn met het Blüthner Orkest onder leiding van de componist.
Het uitbreken van de Eerste Wereldoorlog in 1914 veranderde het leven van het echtpaar Bortkiewicz dramatisch. Vanwege zijn Russisiche nationaliteit werd hij in eerste instantie onder huisarrest geplaatst en daarna gedwongen Duitsland te verlaten. Hij keerde terug naar Charkow, waar hij zich als muziekleraar vestigde, terwijl hij in die periode ook concerten gaf. Het einde van de Eerste Wereldoorlog luidde het begin in van de Russische revolutie. Bortkiewicz en zijn familie werden gedwongen het landgoed Artiomowka, dat bezet werd door de communisten, te verlaten. In Juni 1919 vluchtten de communisten bij het naderen van het Witte leger en Bortkiewicz kon weer terugkeren naar het familie-landgoed, dat volledig geplunderd bleek. In die periode ging hij zich toeleggen op het beheren van het landgoed. Dit bleek echter van korte duur. Tijdens een korte vakantie met zijn vrouw in Jalta, werd Charkow heroverd door het Rode Leger, wat betekende dat hij niet kon terugkeren naar Artiomowka. In de daarop volgende chaos overleden zijn moeder en de echtgenoot van zijn zuster Vera in Novorossysk aan de gevolgen van tyfus. Nadat het hele gebied rond Jalta was ingenomen door het Rode leger, probeerden Bortkiewicz en zijn vrouw te vluchten. Het lukte hen om aan boord te komen van het stoomschip “Konstantin”, dat hen veilig maar berooid in november 1919 in Constantinopel bracht.
Dankzij de hulp van de hofpianist van de Sultan, Ilen Ilegey, kon Bortkiewicz concerten en pianolessen geven . Hij kreeg bekendheid op een groot aantal ambassades en maakte kennis met de vrouw van de Joegoslavische ambassadeur Natalie Chaponitsch, aan wie hij zijn Trois Morceaux opus 24 (1922) opdroeg. Zij organiseerde in de ambassade “soirées musicales” voor Bortkiewicz. Met de hulp van haar echtgenoot konden Bortkiewicz en zijn vrouw een visum krijgen voor Joegoslavië. Via Belgrado kwamen zij aan in Sofia, waar zij geruime tijd moesten wachten voor een visum voor Oostenrijk. Op 22 Juli 1922 bereikten Sergei en Elisabeth Bortkiewicz Oostenrijk.
In eerste instantie ging Bortkiewicz in Baden, vlakbij Wenen wonen. Hij bleef hier tot en met 1923. Daarna verhuisde hij naar Wenen, waar hij de volgende vijf jaar zou verblijven en waar hij in 1925 uiteindelijk zijn Oostenrijks staatsburgerschap verwierf.
In 1928 vertrok Bortkiewicz voor een periode van zes maanden naar Paris en verhuisde vervolgens weer naar Berlijn. In 1933 werd hij wederom gedwongen Duitsland te verlaten. Als Rus werd hij nu vervolgd door de Nazi’s, die verhinderden dat zijn muziek in Duitsland nog uitgevoerd kon worden. Hij keerde in 1935 terug naar Wenen, waar hij ging wonen in een appartement aan de Blechturmgasse 1 (deurs 5). Hier bleef hij de rest van zijn leven wonen. Gedurende deze jaren had Bortkiewicz grote financiële problemen en riep vele keren de hulp in van zijn vriend Hugo van Dalen. Van Dalen verleende keer op keer financiële steun. In deze periode vertaalde hij van het Russisch in het Duits ook de briewisseling tussen Pjotr Iljitsj Tschaikowsky en Nadeschda von Meck. Deze brieven werden gepubliceerd als Die seltsame Liebe Peter Tschaikovsky’s und der Nadjeschda von Meck (Köhler & Amelang, Leipzig 1938). Dit boek bleek een groot succes en werd in ieder geval twee keer herdrukt. Van Dalen bewerkte Bortkiewicz’s boek in het Nederlands, en publiceerde het als Rondom Tschaikovsky’s vierde symphonie (De Residentiebode, 1938).
De Tweede Wereldoorlog (1939-1945) was ook een verschrikkelijk tijd voor Bortkiewicz en zijn vrouw.
Gedurende deze periode componeerde hij desondanks een aantal werken, waaronder zijn Piano Sonata No. 2 opus 60. De sonate werd door Bortkiewicz voor het eerst uitgevoerd op 29 november 1942 in de Brahmssaal van de Musikverein in Wenen.
Na Tweede Wereldoorlog was Bortkiewicz de wanhoop nabij: hij was nagenoeg geruïneerd. Het grootste deel van zijn gedrukte composities, die werden uitgegeven door zijn Duitse uitgevers (Rahter, Litolff, Kistner & Siegel), werden vernietigd tijdens de bombardementen op Duitse steden. Hierdoor verloor hij nagenoeg alle inkomsten uit de verkoop van zijn werken. Bortkiewicz en zijn vrouw waren fysiek en mentaal uitgeput aan het eind van de oorlog en waren beiden in een ontredderde toestand toen hun vriend, Dr. Walter Zdrahal, het echtpaar liet opnemen in het Franz Joseph Ziekenhuis in Wenen om hen te behandelen.
In de herfst van 1945 werd Bortkiewicz aangesteld als leider van een master class aan het Conservatorium van Wenen. Deze benoeming bracht de componist enig financieel soelaas. Gedurende deze periode componeerde hij zijn Six Preludes opus 66 (1946), waarvan er slechts twee – nummers 1 & 3 – tot op heden zijn teruggevonden. Deze préludes zijn opgedragen aan de Nederlandse pianiste Hélène Mulholland (1912-2000), die Bortkiewicz na de oorlog hielp door het sturen van eten en kleding. Na zijn pensionering in 1948, kende de stad Wenen de componist een ere-pensioen toe.
In de jaren na 1949, en voornamelijk als gevolg van de oorlogsjaren, was Bortkiewicz’s vrouw manisch depressief geworden, hetgeen ook veel van de gezondheid van de componist vroeg. Desondanks nam de populariteit van Bortkiewicz toe en op 26 februari 1952 vierde de Bortkiewicz Stichting samen met het Ravag Orkest de 75e verjaardag van de componist tijdens een concert in de zaal van de Musikverein in Wenen. Het zou zijn laatste optreden worden.
Bortkiewicz leed al enige tijd aan een maagkwaal en op advies van zijn dokter besloot hij een operatie te ondergaan in oktober 1952. Van deze operatie herstelde hij niet en hij overleed in Wenen op 25 oktober 1952. Zijn vrouw, Elisabeth, die geen kinderen had, overleed acht jaar later op 9 maart 1960 in Wenen. De graven van Sergei en Elisabeth Bortkiewicz zijn te vinden op het Zentralfriedhof in Wenen.